Farmacêutico

Contaminação de nitrosaminas em medicamentos

nitrosaminas

Primeiramente, nitrosaminas são compostos químicos potencialmente cancerígenos, que podem ser encontrados em alguns insumos farmacêuticos ativos (IFA) antagonistas do receptor de angiotensina II, como, por exemplo, losartana, valsartana, irbesartana, olmesartana, candesartana e telmisartana.

Desde 2019, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária publicou a RDC 283/2019, a fim de estabelecer regras para investigação, controle e eliminação das nitrosaminas.

A quem se aplica?

A RDC se aplica a empresas fabricantes, importadoras e fracionadoras de insumos farmacêuticos, assim como às farmácias de manipulação.

As empresas fornecedoras deverão incluir ensaios de quantificação das impurezas no controle de qualidade do IFA, estabelecendo as especificações das para a liberação dos lotes de insumos.

Fontes de impurezas de nitrosaminas

  • Uso de nitrito de sódio na presença de aminas secundárias, terciárias ou sais de amônio quaternário dentro da mesma, ou de diferentes etapas do processo;
  • Uso de matérias-primas contaminadas no processo de fabricação do IFA;
  • Contaminação cruzada devido a diferentes processos executados na mesma linha de produção e devido a erros operacionais;
  • Uso de materiais recuperados (por exemplo, solventes, reagentes e catalisadores), incluindo recuperação realizada por terceiros, que desconhecem sobre o conteúdo dos materiais em reprocessamento e uso de linhas de recuperação de rotina em equipamentos não dedicados;
  • Presença de grupo nitrito e dimetilamina na própria molécula (caso da ranitidina).

Produtos que precisam ser investigados

TODOS os medicamentos de uso humano autorizados que contêm IFAs sintetizados quimicamente devem ser revistos, do mesmo modo que produtos genéricos e isentos de prescrição.

Fatores considerados na priorização da avaliação de risco

A sequência de avaliação dos produtos deverá ser estabelecida pelo detentor do registro, para isso ele poderá considerar os seguintes fatores para a priorização:

  • Ingestão diária recomendada;
  • Duração do tratamento;
  • Indicação terapêutica;
  • Número de pacientes tratados.

Os detentores de registro, em conjunto com os fabricantes de IFA e de produtos acabados, devem realizar avaliações de risco usando os princípios de gerenciamento de qualidade conforme as diretrizes do Guia Q9 do ICH

Guia ICH

Os princípios descritos no Guia M7 do ICH em relação à avaliação de mutagenicidade, estratégia de controle e alterações nos processos de fabricação de substâncias ativas devem ser aplicados.

As informações necessárias para a avaliação de riscos devem ser disponibilizadas aos detentores de registro pelos fabricantes de IFA e produtos acabados.

Etapas

Análises como o estudo preditivo da formação de nitrosaminas na rota de síntese e degradação de IFA e análise quantitativa de nitrosaminas em IFA e produto acabado são exemplos das etapas 1 e 2, respectivamente, que ajudam nesse processo de identificação das nitrosaminas.

Se o risco de formação de nitrosaminas tiver sido avaliado durante a fase de desenvolvimento dos processos de fabricação de IFA/produto acabado, as informações obtidas poderão ser usadas para apoiar essa avaliação.

Quais limites de nitrosaminas serão aceitos pela ANVISA?

Estes compostos são impurezas mutagênicas Classe I, conforme classificação do Guia M7 do ICH, e por este motivo o controle deve ser realizado utilizando limite aceitável para cada impureza com base em estudos toxicológicos, já que não é possível estabelecer uma relação linear entre Dose X Resposta Carcinogênica.

Assim, o uso do limite baseado no conceito por “Limiar de Preocupação Toxicológica” ou TTC Threshold of Toxicological Concern, de fato, não é permitido.

ALS e estudo de risco

Em seu amplo escopo, a ALS pode atender às demandas preditivas da etapa 1 a fim de verificar a avaliação de risco e está desenvolvendo soluções para o atendimento analítico da etapa 2 desse processo, os testes confirmatórios.

Revisão: Letícia Pacheco

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